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    公开号:WO1988007037A1
    申请号:PCT/DE1988/000151
    申请日:1988-03-11
    公开日:1988-09-22
    发明作者:Ulrich Klar；Werner Skuballa；Helmut VORBRÜGGEN；Claus-Steffen Stürzebecher；Karl-Heinz Thierauch；Ekkehard Schillinger
    申请人:Schering Aktiengesellschaft；
    IPC主号:C07C405-00
    专利说明:
    [0001] 6-Oxoprostaglandin-E-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
    [0002] Die Erfindung betrifft neue 6-Oxo-prostaglandin-E-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
    [0003] Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostaglandine insbesondere vom E-Typ und ihrer Analoga, weiß man, daB diese Stoffklasse auf Grund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenschaften zur Therapie und Prophylaxe von Thrombosen, Infarkten und anderer Herz-Kreislauf-Erkrankungen geeignet sind. Strukturveränderungen haben deshalb zum Ziel, die Wirkungsdauer zu verlängern, die Selektivität der Wirksamkeit zu steigern und gleichzeitig die Wirkungsdosis zu reduzieren.
    [0004] Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daβ durch die Einführung einer Dreifachbindung in die 18, 19- oder 19, 20- und/oder 13, 14-Position sowie die Einführung einer Methylgruppe in die 16- und/oder 20-Position der unteren Kette der 6-Oxoprostaglandin-E1-Analoga die Wirksamkeit verbessert, die Selektivität erhόht und die Wirkungsdauer verlängert werden kann.
    [0005] Die erfindungsgemäβen Verbindungen wirken thrombozytenaggregationshemmend. blutdrucksenkend, vaso- und bronchodilatatorisch. Sie sind außerdem zur Inhibierung der Magensäuresekretion sowie zur Cytoprotektion an Magen, Herzen, Leber, Pankreas und Niere geeignet.
    [0006] Die Erfindung betrifft 6-Oxo-prostaglandin-E1-Derivate der Formel I,
    [0007]
    worin
    [0008] R1 den Rest COOR2 mit R2 in der Bedeutung eines Wasserstoffatomes, einer
    [0009] C1 -10-Alkyl-, einer C5-C6-Cycloalkyl- oder einer C6-C10-Aryl-Gruppe oder eines heterocyclischen Restes, oder den Rest CONHSO2R5 mit R5 als C1-10- Alkyl. C5_6-Cycloalkyl oder C6_1 0-Aryl. A eine E-konfigurierta CH=CH- oder eine -C≡C-Gruppe,
    [0010] W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte -Gruppe, wobei die OH-Gruppe jeweils α- oder ß-ständig sein kann,
    [0011] D eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen und
    [0012] E eine -C≡C-Gruppe oder eine C2-C4-Alkenylan-Gruppe,
    [0013] R3 eine C1-C10 -Alkyl, C3-C10 -Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls substi tuierte C6-C10 -Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe,
    [0014] R4 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, und
    [0015] falls R2 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten sowie die α-, β- oder γ-Cyclodextrin clathrate der Verbindungen der Formel I. Als Alkylgruppen R2 und R5 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen gemeint wie beispielsw. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
    [0016] Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
    [0017] Die Alkylgrupen R2 können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4 -Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte C6-C10 -Arylgruppen, Di-C1-C4-Alkylamine und Tri-C1-C4-Alkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.
    [0018] Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy.
    [0019] Als bevorzugte Alkylgruppen R2 sind solche mit 1-4 C-Atomen wie z.B. Methyl,
    [0020] Ethyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl und Butyl zu nennen.
    [0021] Als Arylgruppen R2 und R5 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht wie beispielsw. Phenyl-, α- oder ß-Naphthyl. Diese
    [0022] Gruppen können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl- , Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen substituiert sein. Bevor zogt sind die Substituenten in 3- und 4-Position am Phenylring, z.B. durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Position durch Hydroxy.
    [0023] Die Cycloalkylgruppen R2 und R5 können im Ring 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Als Beispiele seien Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl- und Adamantyl genannt.
    [0024] Als heterocyclische Gruppen R2 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die bevorzugt ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Als Beispiele seien 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl genannt.
    [0025] Die Hydroxygruppen R4 und in W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W α- oder β-ständig sein können und freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.
    [0026] Als Ether und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Methoxymethyl-, Methoxy ethyl-, tert.-Butyl-dimethylsilyl-, tert.-Butyl-diphenylsilyl-, Thexyl dimethylsilyl-und α-Tribenzyl-silylrest. Als Acylreste seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und Benzoyl genannt.
    [0027] Als Alkylgruppen R3 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesattigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-7 C-Atomen in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Als Beispiele seien Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl-, Isobutyl. tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Butenyl, Isobutenyl, Propenyl, Pentenyl, Hexenyl, Benzyl und p-Chlorbenzyl genannt.
    [0028] Die Cycloalkylgruppe R3 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Als Beispiele seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
    [0029] Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl genannt. Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R3 kommen beispielsweise
    [0030] Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-. Trifluormethyl-, Carboxyl-, C1-C4 -Alkoxy oder Hydroxygruppe substituiert sein können, in Betracht. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Position am Phenylring z.B. durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Position durch Hydroxy.
    [0031] Als heterocyclische Gruppen R3 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten, in Frage. Als Beispiele seien 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl genannt.
    [0032] Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Als Beispiele seien Methylen, Fluormethylen, Ethylen, 1 , 2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Methyltetramethylen und 1 -Methyl-trimethylen genannt.
    [0033] Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R2 = H) sind anorganische und organische
    [0034] Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher
    [0035] Salze bekannt sind. Als Beispiele seien Alkalihydroxide wie Natrium- und
    [0036] Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie
    [0037] Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin-,
    [0038] Tris-Chydroxymethyl)- methylamin etc. genannt.
    [0039] E als C2-C4-Alkenylen-Gruppe umfaßt folgende Reste: -CH=CH-, -CH=C(CH3)-,
    [0040] -C(CH3)=CH- oder--C(CH3)=C(CH3)-. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
    [0041]
    [0042] worin R1, R3, R4, A, W, D und E die obenangegebenen Bedeutungen aufweisen und freie OH-Gruppen in R4 und W geschützt sind, mit dem Reagenz Chromschwefelsäure (Jones-Reagenz, J. Chem. Soc. 1953. 2555), Pyridiniumdichromat (Tetrahedron Lett. 1979, 399 ). Pyridiniumchlorochromat (Tetrahedron Lett. 1975. 2647), Collins-Reagenz oder der Komplexe aus CrO3 mit anderen Aminbasen wie z.B. Pyrazol und Benzotriazol zu einer Verbindung der Formel I oxidiert und gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, verethert und/oder eine veresterte Carboxygruppe verseift oder eine Carboxygruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz oder mit α-, β oder γ-Cyclodextrin in ein Clathrat überführt.
    [0043] Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I wird mit Jones-Reagenz bei -40°C bis 0°C, vorzugsweise bei -30°C bis -10°C, unter Verwendung der anderen Oxidationsverfahren vorzugsweise bei -10°C bis +25°C durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich Methylenchlorid, Chloroform, Ethylenchlorid, Aceton, Pyridin, u.a., vorzugsweise jedoch Methylenchlorid und Aceton.
    [0044] Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen R4 und in W zu den Verbindungen der allgemeineh Formel I erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Etherschutzgruppen in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, oder im Falle von Tetrahydropyranylethern unter Verwendung von Pyricinium-p-Toluolsulfonat, vorzugsweise in Alkoholen als Losungsmittel oder unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumbromid, vorzugsweise in Diethylether als Lösungsmittel, durchgeführt.
    [0045] Zur Verbesserung der Löslichkeit wird bei Verwendung wässrig-saurer Reaktionsbedingungen zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes Lösungsmittel zugesetzt. Als geeignet erweisen sich z.B. Alkohole wie Methanol und Ethanol, Ether wie Dimethoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt angewendet wird.
    [0046] Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid. Als Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid etc. geeignet.
    [0047] Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt.
    [0048] Die Verseifung der Acylgruppen und Prostaglandinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren wie z.B. mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder in der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole wie z.B. Methanol, Ethanol, Butanol etc. in Betracht, vorzugsweise jedoch Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei -10°C bis +70ºC, vorzugsweise jedoch bei +25°C.
    [0049] Die Einführung der Estergruppe CO2R2 für R1, bei welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxyverbindungen (R2 = H) werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z.B. dadurch, daß eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbindung, gelöst in dem gleichen oder in einem anderen ebenfalls inerten Lösungmittel, wie z.B. Methylenchlorid, vermischt wird. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 60 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden C Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].
    [0050] Die Einführung der Amidgruppe CONHSO2R5 für R1 erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R2=H) werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R3=H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäureretriamid, bei Temperaturen zwischen -30° C und + 60° C, vorzugsweise bei 0° C bis 30°C.
    [0051] Die Einführung der Estergruppe CO2R2 für R1, bei welcher R2 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodimid in Gegenwart einer geeigneten Base wie z.B. Pyridin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Hethylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise jedoch Chloroform umgesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei +10°C, durchgeführt.
    [0052] Die Prostaglandinderivate der Formel I mit R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Prostaglandinsäuren in Wasser, welches stöchiometrische Mengen der Base enhält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
    [0053] Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu löst man die Prostaglandinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Aceton, Diethylether oder Benzol und setzt 1 bis 5 Äquivalente des jeweiligen Amins dieser Lösung zu. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
    [0054] Die funktionelle Abwandlung der freien Hydroxygruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Etherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran oder Methylvinylether in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung katalytischer Mengen eines sauren Kondensationsmittels wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Der jeweilige Enolether wird im Oberschuß, vorzugsweise in der 1.5- bis 10-fachen Menge des theoretischen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei -10°C bis +30ºC und ist nach 2-30 Hinuten beendet.
    [0055] Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie z.B. Säurechlorid, Säureanhydrid etc., umsetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken blutdrucksenkend und bronchodilatonsch. Sie eignen sich zur Hemmung der Thrombozytenaggregation, wirken cytoprotektiv am Magen, an der Leber, der Niere und am Pankreas und sind deshalb auch bei Organtransplantationen anwendbar. Demzufolge stellen die neuen 6-Oxo-prostaglandin-E-derivate wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüberhinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen eine höhere Spezifität und längere Wirkdauer auf.
    [0056] Die neuen Prostaglandin-Analoga besitzen die für Prostaglandin E typischen Eigenschaften, wie z.B. Senkung des peripheren arteriellen und des koronaren Gefäβwiderstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Cytoprotektion und somit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; weitere Indikationen können prinzipiell sein: Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfark- tes, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Asthma, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, Zytoprotektion in der Leber, Niere und im Pankreas, Senkung des pulmonalen vaskulären Widerstandes und des pulmonalen Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder der Hämofiltration, Konservierung von Blut- und Thrombozyten-Konserven, Transplantaten, Inhibierung von Geburtgswehen, Erhöhung der zerebralen Durchblutung, Glaukom-Behandlung, Einbau in künstliche Gefäße, chirurgisches Nahtmaterial, Venenkatheter, etc.
    [0057] Die 6-Oxo-Prostaglandin-E-Derivate dieser Erfindung können auch in Kombination, Z.B. mit 8-Blockern, Diuretika, Phosphodiesterasehemmern, Ca-Antagonisten,t-PA, nichtsteroidalen Entzύndungshemmern, Leukotriensynthetasehemmern, Leukotrienantagonisten, Thromboxansynthetasehemmern oder Thromboxanantagonisten verwendet werden.
    [0058] Die Dosis der Verbindungen ist 1-1000 μg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht wird. Die Einheitsdosis für den pharmazeutisch akzeptablen Träger beträgt 10 μg bis 100 μg. In der nachfolgenden Tabelle werden die pharmakologischen Vergleichsversuche, die mit den Verbindungen aus Beispiel 1 und 4 im Vergleich zu 6-Oxo-PGE1 durchgeführt wurden, zusammengefaßt.
    [0059]
    Für die parenterale Applikation werden sterile, injizierbare wäßrige oder ölige Losungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet. Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe einschließlich Cyclodextrinclaahrate.
    [0060] Die erfindungsgemäβen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen zum Beispiel zur Herstellung von Blutdrucksenkern, Thrombozytenaggregationshemmern oder Cytoprotektiva dienen.
    [0061] Beispiel 1
    [0062] (13 E) - (11 R, 15 S, 16 RS) - 6,9 - Di - oxo - 11,15 - dihydroxy - 16 - methyl - 18,18,19,19 - tetradehydro - 13 - prostensäure
    [0063] 160 mg (13 E) - (11 R, 15 S, 16 RS) - 6,9 - Di - oxo - 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 16-methyl) - 18,18,19,19 - tetradehydro- 13 - prostensäure versetzte man mit 88 ml eines Gemisches aus Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran (65 : 35 : 10) und ließ 15 h bei Raumtemperatur reagieren. Man engte im Vakuum ein und entfernte durch Zusatz von Toluol mittels mehrfach wiederholter azeotroper Vakuumdestillationen Restanteile an Essigsäure und Wasser. Das erhaltene Rohöl reinigte man durch Chromatographie an mit Kieselgel beschichteten Glasplatten. Als Laufmittel diente ein Gemisch aus Dichlormethan und Methanol. Isoliert wurden 108 mg (98 %) der TitelVerbindung als farbloses Öl.
    [0064] TR (Film): 3380, 3600 - 2400, 2960, 2920, 2870, 1740, 1725, 1710, 1565, 1405, 1285, 1158, 1080, 1020, 973 cm-1.
    [0065] Beispiel 2
    [0066] (13 E) - (11 R, 15 S, 16 RS) - 6,9 - Di - oxo - 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 16 - methyl - 18,18,19,19 - tetradehydro - 13 - prostensäure
    [0067] Die Lösung von 396 mg (13 E) - (9 S, 11 R, 15 S, 16 RS) - 6 - Oxo - 9 - hydroxy - 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 16 - methyl - 18, 18,19,19 - tetradehydro - 13 - prostensäure in 8 ml äbs. Dimethylketon kühlte man unter Feuchtigkeitsausschluß auf - 30° C , versetzte mit 270 μl Jones-Lösung und rührte 1,5 h bei - 30°C bis - 20°C. Nach Zugabe von 2 ml Isopropanol goß man auf 50 ml Eiswasser, extrahierte mehrmals mit insgesamt 100 ml Diethylether, wusch mit ges. Natriumchloridlösung neutral, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte im Vakuum ein. Das farblose Rohöl chromatographierte man an mit Kieselgel beschichteten Platten mit HexanEthylacetat. Man isolierte neben Ausgangsmaterial 160 mg (41 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    [0068] IR (Film): 3600 - 2500, 2940, 2870, 1742, 1726, 1710, 1452, 1440, 1380, 1380, 1352, 1200, 1125. (breit), 1078, 1035, 1022, 972, 912, 870, 816 cm-1.
    [0069] Das Ausgangsmaterial wurde wie in Beispielen 2 a bis 2 h beschrieben darge Beispiel 2 a
    [0070] (13 E) - (9 S, 11 R, 15 S, 16 RS) - 6 - Oxo - 9 - hydroxy - 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 16 - methyl - 18,18,19,19 - tetradehydro - 13 - prostensäure
    [0071] 690 mg (5 RS, 6 RS, 16 RS) - 5 - Iod - 16 - methyl - 18,18,19,19 - tetradehydro - prostaglandin I1 - 11,15 - bis - ( tetrahydropyranylether) - methylester löste man in 30 ml abs. Benzol, versetzte mit 2,3 ml Diazabicycloundecan und erhitzte unter Feuchtigkeitsausschluß 2 h auf 50º C. Die erkaltete Lösung verdünnte man mit 60 ml Ethylacetat, wusch zweimal mit einer ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknete die organische Phase über einem Gemisch aus Magnesiumsulfat und Kaliumcarbonat. Nach Filtration und Eindampfen im Vakuum wurde das erhaltene Rohöl in 25 ml Methanol aufgenommen, mit der Lösung von 600 mg Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser versetzt und 16 h gerührt. Man engte auf 5 ml im Vakuum ein, verdünnte mit 70 ml Wasser und extrahierte mit 50 ml Ether. Die abgetrennte organische Phase wusch man mit einer 2n Natronlauge nach, säuerte die vereinigten basischen Extrakte mit ges. Citronensäure auf pH 4.5 an und extrahierte mehrmals mit insgesamt 100 ml Trichlormethan. Die organischen Extrakte wurden mit ges. Natriumchloridlösung neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 609 mg eines gelben Öles das mit Ethylacetat-Isopropanol an Kieselgel chromatographiert wurde. Man isolierte als Hauptkomponente 396 mg (70 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    [0072] IR (Film): 3420, 3600 - 2500, 2940, 2870, 1730, 1710, 1450, 1440, 1382,
    [0073] 1350, 1200, 1125 (breit), 1075, 1020, 973, 908, 868, 813 cm-1.
    [0074] Beispiel 2 b
    [0075] (5 RS, 6 RS, 16 RS) - 5 - Iod - 16 - methyl - 18,18,19,19 - tetradehydroprostaglandin I1 - 11,15 - bis - (tetrahydropyranylether) - methylester.
    [0076] Die Lösung von 1,72 g (5 E/Z, 13 E) - (9S, 11 R, 15 S, 16 RS) - 9 - Hydroxy - 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 16 - methyl - 18,18,19,19 - tetradehydro - prostadiensäure - methylester in 50 ml Diethylether versetzte man mit der Lösung von 4,10 g Natriumhydrogencarbonat in 70 ml Wasser, kühlte auf 0 - 5° C und ließ innerhalb 90 min die Lösung von 1 ,77 g Iod in 65 ml Diethylether zutropfen. Man ließ noch 3 h bei 0 - 5° C reagieren, reduzierte überschüssiges Iod durch Zugabe entsprechender Mengen einer ca.20 zeigen Natriumthiosulfatlösung, trennte die organische Phase ab und wusch mit ges. Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Eindampfen im Vakuum isolierte man 2,11 g (1 00 %) der TitelVerbindung als gelbes Öl.
    [0077] IR (Film): 2970, 2870, 1738, 1450, 1438, 1200, 1120 (breit), 1075, 1034, 1020 , 974, 907, 868, 815 cm-1.
    [0078] Beispiel 2 c
    [0079] (5 Z, 13 E) - (9 S, 11 R, 15 S, 16 RS) - 9 - Hydroxy - 11 ,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 16 - methyl - 18,18,19,19 - tetradehydro-prostadiensäure - methylester
    [0080] Die Lösung von 16,54 g Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in einem Gemisch aus 35 ml abs. Dirnethylsulfoxid und 15 ml abs. Tetrahydrofuran kühlte man auf 3° C und versetzte unter Feuchtigkeitsausschluß portions- weise mit insgesamt 8,0 Kalium - tert.-butanolat. Anschließend ließ man innerhalb 1 Stunde die Lösung von 1 ,81 g (1 S, 3 RS, 5 R, 6 R, 7 R) - 7 - (Tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 6[(13E, 3 S, 4 RS) - 4 - methyl - 3 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 1 - octen - 6 inyl)] - bicyclo [3.3.0] octan - 3 - ol in 200 ml abs. Tetrahydrofuran zutropfen, auf Raumtemperatur erwärmen und noch weitere 30 min. reagieren. Unter kräftigem Rührem goß man in 200 ml eiskaltes Wasser, stellte mit einer 1 n HCL auf pH 3 ein und extrahierte mehrmals mit insgesamt 200 ml Diethylether. Die organische Phase wusch man mit ges. Natriumchloridlösung neutral, trocknete über Magnesiumsulfat und filtrierte ab. Das Filtrat versetzte man mit einer etherischen Lösung von Diazomethan, filtrierte erneut und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat isolierte man 1 ,72 g (78 %) der TitelVerbindung neben Spuren des 5 E - Isomeren als farbloses Öl.
    [0081] IR (Film): 3450, 2940, 2870, 1738, 1450, 1437, 1200, 1130, 1077, 1021, 974, 907, 868, 813 cm-1. Beispiel 2 d
    [0082] (1 S, 3 RS, 5 R, 6 R, 7 R) - 7 - (Tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 6-[(13E, 3 S,4 RS) - 4 - methyl - 3 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy - 1 octen - 6 - inyl)] - 2 - oxa - bicyclo [3.3.0] octan - 3 - ol
    [0083] Bei - 70° C versetzte man die Lösung von 1,98 g Lacton in 60 ml abs. Toluol mit 15 ml einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührte 50 min. bei - 65° C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Nach Zusatz von 1.3 ml Isopropanol und anschließend 10 ml Wasser, ließ man auf Raumtemperatur erwärmen, saugte von dem feinkörnigen Niederschlag ab und engte im Wasserstrahlvakuum ein. Man isolierte 1,81 g (91 % ) eines farblosen Öles, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
    [0084] Beispiel 2 e
    [0085] (1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6 - [(E) - (3 S, 4 RS)- 4 - Methyl - 3 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - oct - 1 - en - 6 - inyl] - 7 - (tetrahydropyran -
    [0086] 2 - yloxy) - 2 - oxabicyclo [3.3.0] octan - 3 - on
    [0087] Die Lösung aus 2.16 g (1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6-[(E) - (3 S, 4 RS) - 3 - Hydroxy - 4 - methyl - oct - 1 - en - 6 - inyl] - 7 - hydroxy - 2 - oxa - bicyclo [3.3.0] octan - 3 - on in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzte man mit 1,7 ml Dihydropyran, einer Microspatelspitze p - Toluolsulfonsäure und rührte 30 Minuten bei 25° C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man versetzte mit 20 ml einer 10 %igen wässrigen Bicarbonatlösung, trennte die organische Phase ab, wusch mit Wasser nach und trocknete über Magnesiumsulfat. Das Rohprodukt chromatographierte man mit einem Gradientensystem aus Hexan/Essigsäureethylester an Kieselgel und isolierte 2,96 g (85 %) der TitelVerbindung als farbloses Öl.
    [0088] IR (CHCl3): 2945, 2870, 1767, 1452, 1440, 1352, 1261, 1182, 1128, 1074, 1020, 973, 910, 870, 869, 811 cm-1. Beispiel 2 f
    [0089] (1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6-[(E) - (3 S, 4 RS) - 3 - Hydroxy - 4 - methyl - oct - 1 - en - 6 - inyl] - 7 - hydroxy - 2 - oxabicyclo [3.3.0] octan - 3 - on
    [0090] Die Lösung aus 4,78 g (1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6 - [(E) - (3 S, 4 RS) - 3 - Hydroxy - 4 - methyl - oct - 1 - en - 6 - inyl] - 7 - benzoyloxy - 2 - oxabicyclo - [3.3.0] octan - 3 - on in 50 ml wasserfreiem Methanol versetzte man mit 2.1 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat und rührte 5 h bei 25° C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Mit einer 10%igen wässrigen Citronensaurelösung stellte man pH 7 ein, engte im Vakuum auf 60 ml Restvolumen ein, versetzte mit 100 ml Wasser und extrahierte mehrfach mit 300 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wusch man mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte nach Filtration im Vakuum ein. Das gelbe Rohöl chromatographierte man unter Druck an einer Kieselgelsäule mit einem Gradientengemisch aus Hexan und Aceton. Man isolierte 2,96 g (85 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    [0091] IR (Film): 3350, 2960, 2870, 1760, 1640, 1435, 1420, 1350, 1180, 1075, 1020, 970, 908 cm-1.
    [0092] Beispiel 2g
    [0093] (1 S 5 R, 6 R, 7 R) - 6 - [(E) - (3 S, 4 RS) - 3 - Hydroxy - 4 - methyl - oct - 1 - en - 6 - inyl] - 7 - benzoyloxy -2 - oxabicyclo - [3.3.0] octan -
    [0094] 3 - on
    [0095] Die Lösung von 12.5 g (1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6 - [(E) - (4 RS) - 3 - Oxo -
    [0096] 4 - methyl - oct - 1 - en - 6 - inyl] - 7 - benzoyloxy - 2 - oxabicyclo [3.3.0] octan - 3 - on in einem Gemisch aus 300 ml Methanol und 80 ml Tetrahydrofuran wird unter Feuchtigkeitsausschluß bei -40° C mit 1.84 g CeCl3. 7 H2O und anschließend portionsweise mit insgesamt 1.85 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 h bei -40° C wurde mit 50 ml Aceton und 10 ml einer 2 n H2SO4 versetzt und mit 10%iger wässriger Citronensäure auf pH 7 eingestellt. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen, engte im Vakuum auf ein Restvolumen von 100 ml ein, versetzte mit Wasser und extrahierte mehrmals mit insgesamt 800 ml Dichlormethan. Die vereinigten org. Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft). Man erhielt 13,6 g eines gelben Öles, das unter Druck an Kieselgel mit Ether/Pentan chromatographiert wurde. Man isolierte neben geringen Mengen Ausgangsmaterial 7,43 g (59 % ) der Titelverbindung sowie als polarere Komponente 5,12 g (41 % ) (1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6[(E) - (3 R, 4 RS) - 3 - Hydroxy - 4 - methyl - oct - 1 - en - 6 - inyl)] - 7 - benzoyloxy - 2 - oxabicyclo - [ 3.3.0] octan - 3 - on.
    [0097] IR (Film) : 3460 , 2970 , 2930 , 1 760 , 1 720 , 1455 , 1 320 , 1270 , 1 1 75 , 1 1 10 , 1070 , 740 , 715 cm- 1.
    [0098] Beispiel 2 h
    [0099] (1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6 - [(E) - (4 RS) - 3 - Oxo - 4 - methyl - oct - 1 - en - 6 - inyl] - 7 - benzoyloxy - 2 - oxabicyclo [3.3.0] octan - 3 - on
    [0100] Zu einer Aufschlämmung aus 1,75 g NaH in 190 ml Dimethoxyethan tropfte man unter Feuchtigkeitsausschluß die Lösung von 9,73 g Dimethyl - (2 - oxo - 3 - methyl - hept - 5 - inyl)-phosphonat in 90 ml wasserfreiem Dimethoxyethan. Man ließ noch 30 min bei 23° C reagieren und bei - 45°C die Lösung von 10,0 g Coreylacton in 150 ml Dimethoxyethan innerhalb 50 min zutropfen. Zur Vervollständigung der Reaktion rührte man noch 3 h bei - 20° C nach, versetzte mit 3 ml Ethylacetat, 500 ml Ether und wusch mehrmals mit einer ges. Natriumchloridlösung bis zur Neutralreaktion. Die organische Phase trocknete man über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte im Vakuum zur Trockne ein. Man isolierte 13,2 g (98 %) der Titelverbindung als wachsartigen Feststoff.
    [0101] IR (CHCl3): 2970, 2920, 1775, 1715, 1628, 1450, 1362, 1315, 1270, 1176, 1110, 1070, 980 cm-1. Beispiel 3
    [0102] (13 E) - (11 R, 15 S, 16 RS) - 6,9 - Di - oxo - 11,15 - dihydroxy - 16 - methyl - 18,18,19,19 - tetradehydro - 13 - prostensäure - methylester
    [0103] Zu 50 mg (13 E) - (11 R, 15 S, 16 RS) - 6,9 - Di - oxo - 11,15 - dihydroxy - 16 - methyl - 18,18,19,19 - tetradehydro - 13 - prostensäure, überschichtet mit 5 ml Ether, gab man unter kräftigem Rühren tropfenweise eine etherische Lösung von Diazomethan, bis sich eine homogene Lösung gebildet hatte. Man dampfte im Vakuum ein und reinigte das erhaltene Rohöl durch präparative Schichtchromatographie an mit Kieselgel beschichteten Glasplatten. Als Laufmittel diente ein Gemisch aus Dichlormethan und Isopropanol. Man isolierte 36 mg (69 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    [0104] IR (Film): 3380, 2980 - 2820, 1735, 1450, 1440, 1200, 1075, 1025, 975, 908 cm-1
    [0105] Beispiel 4
    [0106] (11 R, 15 S, 16 S) - 6,9 - Di - oxo - 11,15 - dihydroxy - 16,20 - dimethyl - 13,14,18,18, 19, 19 - hexadehydro - 13 - prostensäure
    [0107] 410 mg (11 R, 15 S, 16 S) - 6,9 - Di - oxo - 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 16,20 dimethyl - 13,14,18,18,19,19 - hexadehydro - 13 - prostensäure wurden in Analogie zu Beispiel 1 entschützt. Nach chromatographischer Reinigung erhielt man 236 mg (82 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    [0108] IR (Film): 3400, 3600 bis 2500, 2980, 2230, 1740, 1730, 1710, 1570, 1410, 1280, 1160, 1075, 1020, 970 cm-1. Beispiel 5
    [0109] (11 R, 15 S, 16 S) - 6,9 - Di - oxo - 11,15 - bis - (tetrahydropyran -2 - yloxyl) - 16,20 - dimethyl - 13,14,18,18,19,19 - hexadehydro - 13 - prostensäure
    [0110] 628 mg (9 S, 11 R, 15 S, 16 S) - 6 - Oxo - 9 - hydroxy - 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 16,20 - dimethyl - 13,14,18,18,19,19 - hexadehydro - 13 - prostensäure oxidierte man analog des in Beispiel 2 aufgeführten Verfahrens mit Jones-Lösung. Nach entsprechend durchgeführter chromatographischer Reinigung wurden 458 mg (73 %) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
    [0111] IR (Film): 3600 bis 2500, 2940, 2870, 2230, 1742, 1730, 1700, 1450, 1440, 1380, 1352, 1320 1280, 1260, 1200, 1180, 1150, 1125, 1075, 1034, 1020, 968, 910, 868, 815 cm-1.
    [0112] Das Ausgansmaterial wurde wie in den Beispielen 5 a bis 5 i beschrieben dargestellt.
    [0113] Beispiel 5 a
    [0114] (9 S, 11 R, 15 S, 16 S) - 6 - Oxo - 9 - hydroxy - 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 16,20 - dimethyl - 13,14,18,18,19,19 - hexadehydro - 13 - prostensäure
    [0115] 1000 mg (5 RS, 6 RS, 16 S) - 5 - Iod - 16,20 - dimethyl - 13,14,18,18,19,19- hexadehydro - prostaglandin I1 - 11,15 - bis -(tetrahydropyranylether) - methylester wurde in völliger Analogie zu Beispiel 2 a umgesetzt und gereinigt. Man isolierte 630 mg (77 %) der Titelverbindung als gelbes Öl.
    [0116] IR (Film): 3500 bis 2500, 2940, 2870, 2230, 1732, 1709, 1450, 1440, 1380, 1354, 1320, 1200, 1117, 1076, 1035, 1020, 970, 908, 870, 815 cm~1. Beispiel 5 b
    [0117] (5 RS, 6 RS, 16 S) - 5 - Iod - 16,20 - dimethyl - 13,14,18,18,19,19 - hexadehydro - prostaglandin I1 - 11,15 - bis - (tetrahydropyranylether) - methylester
    [0118] 1,03 g (5 Z) - (9 S, 11 R, 15 S, 16 S) - 9 - Hydroxy - 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 16,20 - dimethyl - 13,14,18,18,19,19 - hexadehydro-prostadiensäure - methylester wurden in Analogie zu Beispiel 2 b umgesetzt. Man isolierte nach der entsprechend durchgeführten Aufarbeitung 1 ,24 g (98 %) der TitelVerbindung als gelbes Öl
    [0119] IR (Film): 2940, 2870, 2230, 1738, 1450, 1438, 1352, 1320, 1200, 1118, 1076, 1035, 1020, 972, 908, 870, 817 cm-1.
    [0120] Beispiel 5 c
    [0121] (5 Z) - (9 S, 11 R, 15 S, 16 S) - 9 - Hydroxy - 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 16,20 - dimethyl - 13,14,18,18,19,19 - hexadehydroprostadiensäure - methylester
    [0122] 2,39 g (5 Z, 13 E) - (9 S, 11 R, 15 S, 16 S) - 9 - hydroxy. - 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 14 - brom - 16,20 - dimethyl - 18,18,19,19 - tetradehydro - prostadiensäure - methylester löste man in einem Gemisch aus 11 ml wasserfreiem THF und 26 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid, versetzte mit 1 ,23 g Kalium-tert-butanolat und ließ 5 Stunden bei 25° C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon rühren. Man goß in Eiswasser, säuerte mit einer 10%igen Citronensaurelösung an, extrahierte mehrmals mit Diethylether und trocknete die vereinigten organische Extrakte über Magnesiumsulfat. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum isolierte man 2,01 g (99 %) (5 Z) - (9 S, 11 R, 15 S, 16 S) - 9 - Hydroxy - 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 16,20 - dimethyl - 13,14, 18,18,19,19 - hexadehydro - prostadiensäure, die ohne weitere Reinigung mit einer etherischen Lösung von Diazomethan analog zu Beispiel 2 c verestert wurde. Den Rückstand chromatographierte man unter Druck am Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat und isolierte 1,22 g (58 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    [0123] IR (Film): 3500 (breit), 2940, 2870, 2230, 1738, 1452, 1436, 1373, 1354, 1320, 1240, 1200, 1130, 1076, 1020, 970, 908, 870, 816 cm-1. Beispiel 5 d
    [0124] (5Z, 13 E) - (9 S, 11 R, 15 S, 16 S) - 9 - Hydroxy - 11,15 - bis (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 14 - brom - 16,20 - dimethyl - 18,18,19,19 - tetradehydro - prostadiensäure - methylester
    [0125] 2,53 g (1 S, 3 RS, 5 R, 6 R, 7 R) - 6 - [(E) - (3 S, 4 S) - 2 - Brom - 3 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 4 - methyl - non - 1 - en - 6 - inyl] - 7 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 2 - oxa - bicyclo [3.3.0] octan - 3-ol wurden in Analogie zu Beispiel 2 c Wittig - Reaktionsbedingungen und anschließenden Veresterungsbedingungen mit Diazomethan unterzogen. Nach chromatographischer Reinigung isolierte man 2,40 g (80 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    [0126] IR (Film): 3460 (breit), 2940, 2870, 1738, 1650, 1450, 1438, 1374, 1350, 1338, 1320, 1240, 1200, 1128, 1115, 1076, 1052, 1020, 970, 908, 870, 815, 736 cm-1.
    [0127] Beispiel 5 e
    [0128] (1 S, 3 RS, 5 R, 6 R) - 6 - [(E) - (3 S, 4 S,) - 2 - Brom - 3 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 4 - methyl - non - 1 - en - 6 - inyl] - 7 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 2 - oxa - bicyclo [3.3.0] octan - 3 - ol
    [0129] 2,77 g (1 S, 3 RS, 5 R, 6 R, 7 R) - 6 - [(E) - 3 S, 4 S) - 2 - Brom - 3 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 4 - methyl - non - 1 - en - 6 - inyl] - 7 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 2 - oxa - bicyclo [3.3.0] octan - 3 - on wurden in Analogie zu Beispiel 2 d reduziert. Nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung isolierte man 2,54 g (91 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    [0130] IR (Film): 3400 (breit), 2940, 2870, 1736, 1648, 1452, 1440, 1375, 1352, 1340, 1322, 1260, 1200, 1184, 1120, 1070, 1020, 970, 908, 868, 815 cm-1. Beispiel 5 f
    [0131] (1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6 - [(E) - (3 S, 4 S) - 2 - Brom - 3 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 4 - methyl - non - 1 - en - 6 - inyl] - 7 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 2 - oxa - bicyclo [3.3.0] octan - 3 - on
    [0132] 2 ,00 g ( 1 S , 5 R, 6 R, 7 R) - 6 - [ (E) - ( 3 S , 4 S) - 2 - Brom - 3 - hydroxy - 4 - methyl - non - 1 - en - 6 - inyl] - 7 - hydroxy - 2 - oxa - bicyclo [3.3.0] octan - 3 - on wurde in Analogie zu Beispiel 2 e umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung isolierte man 2,78 g (96 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    [0133] IR (Film): 2970, 2930, 1770, 1640, 1450, 1430, 1360, 1335, 1235, 1120, 1070, 1025, 910, 868, 812 cm-1.
    [0134] Beispiel 5 g
    [0135] (1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6 - [(E) - (3 S, 4 S) - 2 - Brom - 3 - hydroxy - 4 - methyl - non - 1 - en - 6 - inyl] - 7 - hydroxy - 2 - oxa - bicyclo [3.3.0] octan - 3 - on
    [0136] 3,12 g (1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6 - [(E) - (3 S, 4 S) - 2 - Brom - 3 - hydroxy - 4 - methyl - non - 1 - en - 6 - inyl] - 7 - benzoyloxy - 2 - oxa - bicyclo [3.3.0] octan - 3 - on löste man in 18 ml p.A. Methanol, versetzte mit 290 mg fein gepulvertem Kaliumcarbonat und ließ 3 h bei 25° C rühren. Durch Zugabe einer 50%igen Salzsäure stellte man auf pH-7 ein und engte bei 30°C im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, über Magnesiumsulfat und Celite filtriert, erneut im Wasserstrahlvakuum eingeengt und unter Druck an ca. 200 ml feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten aus Hexan/Essigester chromatographiert. Man isolierte 2,00 g (82 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    [0137] IR (Film): 3400, 2950, 2910, 1755, 1640, 1440, 1415, 1340, 1300, 1180, 1075, 1030, 968, 905 cm-1. Beispiel 5 h
    [0138] (1 S, 5 R, 6 R, 7 F., - methyl - non - 1 - |3.3.θ' octan - 3 - :
    [0139] 16,7 g (1 S, 5 R, 6 F.
    [0140] - methyl - non - 1 - r
    [0141] 13.3.0 j octan - 3 - r
    [0142] Nach Chromatograph:.;;-;
    [0143] Verbindung sowie 6 , ~
    [0144] Brom - 3 - oxo - -
    [0145] 2 - oxa - bicyclo Z .
    [0146] IR (Film): 3460 (er-;.-; , . 1272, 1173. ■ '
    [0147] Beispiel 5 i
    [0148] (1 S, 5 R, 6 R, 7 R: non - 1 - en - 6 - i. - 3 - on
    [0149] Zu einer Aufschlar-vr ; unter Feuchtigkeit-zα c 2 - oxo - 3 - methyl - bei 0° C zu. Nach - mit 9,89 g fein l- r tropfte die Lösung a-.:.ύ reagieren. Man lieC- v.- Ammonchloridlösurς ei.. Diethylether, wusch -;. siusulfat und isoLie*. eines gelben Rohöls, ;. und Essigester chrr .:.*: Man isolierte 16, '
    [0150] IR (Film): 2970, 2 2'.: . 1105, 1070. Beispiel 6
    [0151] (11 R, 15 S, 16 S) - 6,9 - Di - oxo - 11 ,15 - dihydroxy - 16,20 - dimethyl - 13,14,18,18,19,19 - hexadehydro - 13 - prostensäure - methylester
    [0152] Zu einer kräftig gerührten Emulsion aus 63 mg (11 R, 15 S, 16 S) - 6,9 - Di - oxo - 11,15 - dihydroxy - 16,20 - dimethyl - 13,14,18,18,19,19 - hexadehydro - 13 - prostensäure in 10 ml Ether tropfte man bei 0 bis 5° C eine etherische Lösung von Diazomethan. Die Aufarbeitung und Reinigung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3. Isoliert wurden 46 mg (70 %) der TitelVerbindung als farbloses Öl.
    [0153] IR (Film): 3400, 2980 - 2820, 2230, 1737, 1450, 1440, 1200, 1078, 1020, 970, 910 cm-1.
    权利要求:
    ClaimsP a r en t a n s pr u ch e
    1.) 6-Oxo-prostaglandin-E1-derivate der Formel I.
    worin
    R1 den Rest COOR2 mit R2 in der Bedeutung eines Wasserstoffatomes. einer
    C1 -10-Alkyl-, einer C5-C6-Cycloalkyl- oder einer C6-C10-Aryl-Gruppe oder eines heterocyclischen Restes, oder den Rest CONHSO2R5 mit R5 als C1-10- Alkyl. C5_6-Cycloalkyl oder C6-10-Aryl.
    A eine E-konfigurierte CH=CH-oder eine -C≡C-Gruppe,
    W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte -Gruppe, wobei die OH-Gruppe jeweils α- oder β-ständig sein kann,
    D eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen.
    E eine -C≡C-Gruppe oder eine C2-C4-Alkenylen-Gruppe,
    R3 eine C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-oder eine gegebenenfalls substituierte C6-C10-Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe,
    R4 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe und falls R2 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten sowie die α- , ß- oder -γ-Cyclodextrinclathrate der Verbindungen der Formel I.
    2. ) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II,
    worin R1, R3, R4, A, W, D und E die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und freie OH-Gruppen in R und W geschützt sind, mit Chromschwefelsaure, Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Collins-Reagenz oder mit den Komplexen aus CrO und anderen Aminbasen oxidiert und geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, verethert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt oder mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin zu einem Clathrat umsetzt.
    3.) Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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    法律状态:
    1988-09-22| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU DK FI HU JP NO US |
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    1994-03-10| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 885219 Country of ref document: FI |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DEP3708537.9||1987-03-13||
    DE19873708537|DE3708537A1|1987-03-13|1987-03-13|6-oxoprostaglandin-e-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung|HU881863A| HU206342B|1987-03-13|1988-03-11|Process for producing 6-oxo-prostaglandine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components|
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